Pause-conférence | Les membres du CERMO-FC

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Développement d’inhibiteurs de YAP-TEAD dérivés de l’acide flufénamique

Léa Mélin, candidate au doctorat dans le laboratoire du Pr Alexandre Gagnon à l’UQAM

Résumé : Le complexe de transcription YAP-TEAD, effecteur principal de la voie de signalisation Hippo, active l’expression de gènes anti-apoptotiques ainsi que ceux pour la prolifération. Dans le cadre du mésothéliome pleural malin (MPM), un cancer rare et orphelin représentant moins de 1% des cancers existants, de nombreuses mutations génétiques au sein de la voie Hippo ont été identifiées. YAP se retrouve ainsi surexprimé, de façon directe ou indirecte, dans plus de 70% des mésothéliomes pleuraux malins. Le MPM étant un type de cancer très agressif, avec une survie médiane estimée à un an après diagnostic, il devient critique de développer un traitement efficace. Le caractère oncogénique de YAP étant dû à sa liaison à TEAD, inhiber le complexe YAP-TEAD devrait permettre l’élaboration de nouvelles thérapies contre le MPM. En collaboration avec le SGC de Toronto, des dérivés de l’acide flufénamique sont conceptionnés pour se lier dans une poche hydrophobe centrale et empêcher la palmitoylation de TEAD, précédemment démontrée comme requise pour que YAP se lie à TEAD. L’obtention d’une structure co-cristalline de l’un de nos composés avec TEAD permet actuellement une conception rationnelle poussée menant à des dérivés inhibiteurs de l’activité transcriptionnelle de YAP-TEAD et de la migration cellulaire.

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Étude de la fonction et des mécanismes de régulation de Nr2f1 dans la différenciation des cellules gliales entériques.

Baptiste Charrier, candidat au doctorat dans le laboratoire du Pr Nicolas Pilon à l’UQAM

Résumé : Le syndrome de Waardenburg (WS) est une maladie génétique caractérisée par des anomalies au niveau de la pigmentation de la peau et des problèmes d’audition et/ou d’équilibre. Le type 4 est en plus combiné à un mégacôlon aganglionaire, aussi appelé maladie de Hirschsprung. Les souris Spot ont un phénotype très similaire à celui des personnes atteintes de WS4, elles sont dépigmentées et présentent des défauts d’orientation spatiale ainsi qu’un mégacôlon aganglionaire. Ces différents problèmes ont une origine commune : un manque de cellules dérivées des cellules de la crête neurale (CCN) incluant les neurones et les cellules gliales du système nerveux entérique ainsi que les mélanocytes de la peau et de l’oreille interne. La mutation Spot a été localisée à proximité du gène Nr2f1 et nous avons observé que ce gène, ainsi que plusieurs gènes caractéristiques de cellules gliales sont significativement surexprimés dans les CCN des embryons Spot. De plus, les CCN entériques des embryons Spot se différencient prématurément en cellules gliales entériques au détriment des progéniteurs non différenciés. La caractérisation de la lignée Spot a permis d’identifier Nr2f1 comme un gène important pour le développement des CCN. Notre objectif est maintenant de comprendre les mécanismes d’actions et de régulation de Nr2f1 au cours de la différenciation gliale des CCN en caractérisant tout d’abord son profil d’expression à différents stades embryonnaires puis en étudiant la relation entre ce gène et d’autres gènes essentiels dans la différenciation gliale des CCN comme Sox10.

Un évènement organisé dans le cadre des Pause-conférences du CERMO-FC et soutenu par :
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